司马伦生年不详，字子彝，是晋宣帝司马懿的第九子，生母为柏夫人。
曹魏嘉平初年（249年），司马伦被封为安乐亭侯。五等爵制建立后，改封东安子，拜谏议大夫。
晋武帝司马炎即位后，封他为琅琊王。
他曾命散骑将刘缉收买工所的人偷盗御裘而获罪，廷尉杜友依法判刘缉斩首弃市，司马伦也应同罪，但因他地位尊贵且是皇室亲属，相关部门为其求情，谏议大夫刘毅则认为法律应不分贵贱，晋武帝最终赦免了他的罪行。
司马伦到封国后，担任东中郎将、宣威将军。
咸宁年间（275年—279年），司马伦改封赵王，升任平北将军、都督邺城守事，后又晋封为安北将军。
元康初年（291年），迁为征西将军、开府仪同三司，镇守关中，因赏罚不公，导致氐族、羌族反叛，被召回京师，不久拜为车骑将军、太子太傅。
他与晋惠帝的皇后贾后及其母郭槐来往密切，态度谄媚，成为贾后的亲信。
元康九年（299年）十二月，愍怀太子司马遹被贾后陷害而废黜太子之位，司马伦担任右军将军。
次年，左卫司马督司马雅以及常从督许超，因曾侍奉太子且为其无罪被废而不平，他们与殿中中郎士猗等谋划废掉贾后，恢复太子之位，因张华、裴頠不愿参与，他们便游说司马伦的宠臣孙秀。
孙秀将此事告知司马伦，起初计划按原谋进行，但孙秀担心太子复立后自己不受重用，便劝司马伦暂缓行动，让贾后害死太子，再出面废贾后，司马伦听从了该意见。
之后孙秀传播流言，称有人谋划迎回太子，又劝贾谧等人及早杀死太子，太子最终被害。
元康十年（300年）夏四月，司马伦与孙秀决定废掉贾后。
起事当天，司马伦假传诏书，称贾后与贾谧谋划杀害太子，他要进宫废后，听从命令的可赐爵关中侯，不听命则诛灭三族。众人皆听从其令。
司马伦假传诏书进入皇宫，派齐王司马冏带领三部司马一百人进宫，华林县令骆休作为内应迎晋惠帝至东堂，司马伦将贾谧诛杀，贾后也被废为庶人并囚禁。
接着司马伦下诏告知尚书废黜贾后及拘捕其党羽之事，并召集群臣连夜入殿，将张华、裴頠、解结、杜斌等人抓住并在殿前诛杀，尚书怀疑诏书有诈，郎师景露请求看皇上手诏，却被司马伦以败坏众人情绪为由斩首。
随后，司马伦给自己任命持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中等诸多职位，又大肆封赏儿子和党羽，其长子司马荂任冗从仆射，其他儿子也分别封官，孙秀等人亦获封赏并掌兵权，众多文武百官被封侯，众人皆听命于司马伦。
淮南王司马允、齐王司马冏眼见司马伦骄纵僭位，心中不平，孙秀等人对他们颇为忌惮。
司马冏被外调，司马允则拒绝接受调任并起兵讨伐司马伦，但最终失败被杀，其党羽也受牵连。
司马伦加九锡，增加封邑五万户，后又假装谦让，在百官劝进下接受。
他还加封齐王司马冏为抚军将军、领军将军，给自己的儿子司马馥、司马虔、司马诩分别封官，张林等党羽也位居要职。
司马伦扩充相府兵力，与皇帝护卫等同，并暗藏兵士。
他把东宫的三个门修建得很华丽，还隔断皇宫的东西道。
有人称散骑常侍杨准、黄门侍郎刘逵打算投靠梁王司马肜诛杀司马伦，恰逢星象异常，司马伦便改司马肜为丞相并让杨准、刘逵转任外官。
永宁元年（建始元年，301年）春正月，司马伦与孙秀信奉巫鬼妖邪之说，让牙门赵奉假称收到司马懿的神语，要让司马伦早日入住西宫，孙秀联合一帮臣子假造禅让诏书，司马伦遂登上皇位，大赦天下，改元建始。
他尊晋惠帝为太上皇，废皇太孙为濮阳王，并大肆册封子嗣，其世子司马荂被封为皇太子，其他儿子也分别获封。
司马伦篡位称帝后，任用孙秀掌政，大肆封官以笼络人心，但他品性平庸愚蠢，很快受制于孙秀，而孙秀的权势威震朝廷。
齐王司马冏、河间王司马颙、成都王司马颖起兵讨伐司马伦，司马伦屡战屡败。
同年五月，司马伦被迫退位，被囚禁在金墉城，后被赐死，他的子嗣也全部被赐死，党羽都被清算诛杀。
司马伦与孙秀密谋废黜晋惠帝，篡位乱权，其举动打破了朝堂势力平衡，直接诱发了后续的“八王之乱”。
【公元280年西晋统一全国时，人口恢复到1600万上下。
至4世纪初，西晋进入全盛，人口恢复至4000万人左右。
八王之乱后，人口急剧减少，最低时不过1200万左右。】