王恢数为楼兰所苦，上令恢佐破奴将兵。破奴与轻骑七百人先至，虏楼兰王遂破姑师，因暴兵威以动乌孙、大宛之属。
——《汉书·西域传》
汉朝在巩固了对河西的统治之后，便开始不断向西域渗透，与匈奴争夺西域的控制权，而无论是对于退居漠北的乌维单于来说，还是对于以西域为根基的右谷蠡王、右奥犍王等部来说，都不希望失去对西域的控制。
对于乌维单于来说，此时匈奴无力南下漠南，而自左贤王在“漠北之战”中遭遇毁灭性打击后，匈奴东部的乌桓、鲜卑等原本臣服的部落纷纷脱离控制，其中乌桓南迁至西汉东北部，鲜卑则南下到乌桓故地饶乐水（今西拉木伦河）流域，逐渐发展壮大，甚至开始蚕食原本左贤王的辖地，匈奴东部压力骤增，如果汉朝再夺取西域，那么匈奴不仅活动空间要进一步遭受压缩，而且还将面临多个方面的威胁，这是乌维单于所不能承受的。
至于右谷蠡王、右奥犍王等部，西域本就是他们立足的根基，一旦丧失西域，他们便再无处落脚之处，西域的得失对于他们来说乃是切肤之痛，因此对于汉朝的渗透自然更加抵触。
自秦末汉初匈奴势力深入西域以来，西域各国便长期臣服于匈奴，至汉武帝时已经近百年，早已习惯了对匈奴的言听计从，虽然汉朝击败匈奴夺取了河西，但对于西域各国来说，想要让他们短期内脱离匈奴却并非易事，毕竟对于这些西域小国来说，西汉和匈奴两方他们都得罪不起，更何况如今匈奴右部还威慑着西域。
当时，汉朝出使西域各国，通常都是从河西走廊出发，抵达敦煌之后，顺着疏勒河的古河床向西，然后再穿越罗布泊抵达西域，而位于罗布泊以西的楼兰，便成为了汉朝使者遇到的第一个、也是必须经过的西域国家。
通过楼兰国后，再沿波河（今塔里木河）逆流而上，使者们便有南北两条路可走，而西域各国也大多位于这两条主道上，其中南路沿南山（即昆仑山）北麓一路西行，沿途有若羌、且末、莎车等国，再向西翻越葱岭（今帕米尔高原）便可前往大月氏和安息等国；北路则是经车师国后向西，顺着北山（即天山）南麓西行，沿途有龟兹、乌孙等国，再继续向西翻越葱岭便可前往大宛、康居和奄蔡等国。
无论是罗布泊以西的楼兰国，还是位于西域北道上的车师国，位于西域东部的他们由于距离太近，便不可避免的被汉朝使者们选为了补给站。两国本就是西域小国，而自张骞以后来往的汉朝使者又实在太多，这让两国实在有些不堪重负，再加上匈奴的威胁，以致没过多少时间，两国不仅开始拒绝向汉朝使者提供补给，甚至还时常袭击汉使掠夺财物。
元封三年（前108年），出使西域归来的中郎将王恢，向汉武帝汇报说，西域各国不仅断绝汉朝使者的沿途供应，而且多有劫杀汉朝使者的情况。汉武帝意识到，如果想要确保经营西域的计划顺利推进，就必须解决楼兰和车师的问题。因此，纵使当时汉朝正在进攻卫氏朝鲜，但汉武帝还是决定出兵西域。
汉武帝命赵破奴率军数万，出河西攻打屡屡袭击汉朝使者的西域各国，重新打通与西域之间的通道，并命经常出使西域的中郎将王恢辅佐之。
此前，赵破奴因为因助祭金成色不足获罪，被免去了骠侯爵位，他一心想要通过战功恢复爵位，后来汉朝出兵西羌，赵破奴奉命率兵北上阻拦匈奴军队，结果却无功而返。如今好不容易捞到了再度领兵出兵的机会，他又岂肯放过。
正因立功心切，赵破奴身为汉军主将，却没有跟随主力大军缓行，反而率领七百轻骑作为先锋，在王恢的辅佐下，兵出河西又穿过罗布泊，率先抵达西域，打探楼兰和车师形势，在得知楼兰和车师国国力并不算太强后，他竟然不等大军赶到，便直接率领七百轻骑攻破了楼兰国，俘虏了楼兰王，随后又攻破了车师国，就此拉开了汉朝与匈奴长达五十年的“五争车师”之战。
此次出征，乃是汉朝第一次出兵西域，为了扬兵威于西域，赵破奴攻破楼兰和车师之后，并未立即率兵返回，而是待后续主力大军抵达后，率领数万汉军继续向西，沿途向西域诸国展示汉朝兵威，一直进抵乌孙、大宛，这才率兵返回。面对汉朝数万大军，西域各国无论国力强弱，全都噤若寒蝉。
赵破奴率兵返回后，汉武帝对于此次出战的结果十分满意，下诏封赵破奴为浞野侯，王恢也因辅佐赵破奴有功，获封浩侯。同时，汉武帝又下令沿酒泉至玉门一线，修筑亭障堡垒，确保西域通道的安全。
同年秋，武都郡的氐族爆发叛乱，叛乱平息后，汉武帝下令将氐人分批迁往酒泉，用以实边。
此后，汉朝使者再往西域，西域各国慑于汉朝兵威，再也不敢有任何不敬和阻拦，西域各国与汉朝的联系日益紧密。
当初，张骞第二次出使西域，曾尝试说服乌孙国东迁，与汉朝联手制约匈奴，可惜当时乌孙王猎骄靡因为国内分裂，再加上匈奴的威胁，并未答应汉朝请求。后来，乌孙王派使者跟随张骞返回汉朝，使者在见识到汉朝的广阔和强大后，返回告知乌孙王，猎骄靡这才有了与汉朝交好结盟之心，两国经常互派使者来往。
后来，匈奴听说乌孙与汉朝私下往来，十分恼怒，扬言要进攻乌孙，乌孙王这才不得不被迫终止了与汉朝的往来，毕竟汉朝遥远，而匈奴却近在咫尺。
赵破奴攻破楼兰、车师后，乌孙王见到汉朝亦出兵西域，且兵威远比残留西域的匈奴各部强大，乌孙王再度起了与汉朝结盟之心，想要凭借汉朝威势，对内稳固统治，对外抗衡匈奴。
为此，乌孙王派遣使者携带良马一千匹为聘礼，求娶汉朝公主，试图以联姻的方式结盟于汉朝。
汉武帝接见了乌孙使者后，对于乌孙王所请，询问群臣意见，经过朝议后大臣们纷纷表示赞同，于是汉武帝决定先纳聘礼，然后遣送公主。
元封六年（前105年），汉武帝经过一番挑选，最终选定了因谋反自尽的江都王刘非之女刘细君作为和亲公主，派使者将其送往乌孙国嫁给猎骄靡，并赐予乘舆、服饰等大量贵重物品，以及宦官、侍者数百人作为陪嫁。猎骄靡册封刘细君为右夫人。
匈奴右地各部得知乌孙与汉朝联姻结盟后大惊，在请示过乌维单于后，亦选了一个漂亮的匈奴女子嫁给乌孙王，猎骄靡不敢违逆匈奴，只好将其封为了左夫人。
刘细君远嫁乌孙后，自建宫室居住，一年四季也只能与乌孙王见一两次面，而且由于猎骄靡已经年老，并没有那方面的需求，即使见面也仅仅只是饮酒吃饭而已，再加上语言不通，这一切都让刘细君十分悲伤忧愁，时常因为思念家乡而默默流泪。
汉武帝听说之后，十分怜悯于她，因而每隔一年，都派使臣给她送去锦帐、绸缎等物作为慰藉。
随着楼兰、车师通道的打通，再加上与乌孙国交好，此后汉朝与西域和中亚各国来往日益密切，安息、欢潜、大益、姑师等国也都纷纷派遣使者，跟随汉朝使者朝见汉武帝，汉武帝心中大悦。
随着西域外交、商贸线路的打通，西域和中亚国家来往汉朝的使者此起彼伏、络绎不绝，而汉武帝为了扩大汉朝的影响力，向这些外邦使者彰显国力，每次到沿海地区巡游时，都会将各国使者全部带去，而遇到大型城市或人口稠密、经济繁荣的城池，都要带着这些使者从中穿过，散发财物丝帛进行赏赐，准备丰厚的物品予以供应，以显示汉朝的富有和宽厚。
此外，汉武帝还经常组织大规模的角抵游戏，演出奇戏，展示各种怪物等，令这些使者大开眼界，如果遇到节日，汉武帝则会大摆酒宴，筑池蓄酒，悬肉为林，以招待这些使者，而且还让这些外国使者到处参观仓库储存的物品，以显示汉朝的富强。这些无一不让这些使者倾慕惊骇，他们这才真正领会了汉朝的广阔和强大，而经过他们的回国叙述，西域和中亚各国对于汉朝也是日益敬畏。
随着双方来往的密切，葡萄、苜蓿等农作物也被汉朝使者带回了中原，西域商贸活动更是日益频繁繁盛。
就在汉武帝积极经营西域之时，国中却发生了一件大事，那便是大将军卫青，于元封五年（前106年）不幸病逝。
自汉武帝与匈奴开战以来，卫青先后参与了龙城之战、奇袭河南地、奇袭右贤王、定襄北之战和漠北之战等多场大战，可谓攻无不克、战无不胜，凭借着赫赫战功，卫青得以官至大司马大将军，爵封长平侯，食邑更是多达一万六千七百户，而在朝中的声望，更是一时无两。
然而，卫青虽然军事才能出众，但因其外戚身份太过敏感，自元朔六年（前123年）定襄北之战后，汉武帝便不再让其领兵出征，虽然由于元狩四年（前119年）的“漠北之战”太过重要，汉武帝不得不再度起用卫青，但此战卫青不仅没有得到任何赏赐，而且战后便再度被雪藏，再也没有机会领兵出征。
卫青虽然出身微寒，但早年便长期随侍汉武帝身边的他，却也颇有政治智慧，他非常清楚自己敏感的身份，更何况汉初以来的韩信、周勃、周亚夫等人的下场还历历在目，这都让他深知，功高盖主并不是什么好事。
因此，卫青虽然战功显赫、地位尊崇，但行事作风却极为小心谨慎，从来不养士人门客，曾有苏建劝告卫青养士以得到好名声，但卫青却认为养士会让天子忌讳，窦婴、田蚡便是前车之鉴，因此并未采纳。在卫青看来，作为臣子只需要奉法遵职就可以了，地位声望越高，越要谨言慎行。
正是因为卫青的这种性格，汉武帝才会对卫青极为放心，虽然没有再让他领兵出征，却也让其始终保持着内朝领袖的地位，以大司马大将军的身份参与军国大事，甚至后来还将自己的姐姐平阳公主嫁给了卫青为妻。
平阳公主初嫁平阳侯曹寿为妻，曹寿去世以后，平阳公主又改嫁汝阴侯夏侯颇。元鼎二年（前115年），夏侯颇因为和他父亲的御婢通奸，事发后畏罪自尽，以致平阳公主二度守寡，次年她的儿子曹襄又不幸去世，屡受打击的平阳公主极为凄苦。
或许是为了安慰姐姐，汉武帝这才亲自赐婚。皇后卫子夫曾为平阳公主府歌姬，卫青也曾为平阳公主手下骑奴，因为这一层关系，平阳公主与卫氏的关系本就十分亲近，如今也算是亲上加亲了。
卫青病逝以后，汉武帝为了纪念他的彪炳战功，特意命人在茂陵东北修建了一座阴山形状的墓冢，并取《谥法》“以武立功，秉德尊业曰烈”之意，赐谥号为“烈”。
卫青的早逝，不仅是西汉的一大损失，同时还带来了一个不可预料的恶果。
卫青的姐姐卫子夫早年的确宠冠后宫，然而随着年岁渐长，容颜衰老，汉武帝对卫子夫的宠爱也日渐衰退，尤其是元朔六年（前123年）年轻美貌的王夫人入宫之后，汉武帝对卫子夫持续了十五年的盛宠开始逐渐转移，此后又有李夫人、尹婕妤、邢娙娥、赵婕妤（钩弋夫人）等相继受宠，卫子夫渐渐连见汉武帝一面都极为困难。
卫子夫失宠之后，便时常担心自己的皇后之位和儿子刘据的太子之位不保，汉武帝觉察之后，曾主动找到卫青，表示太子温厚好静、能安天下，是最合适的守成贤主，并让卫青转告太子刘据和卫皇后，让他们母子安心。
正是凭借着卫青超然的身份地位，在他的庇护下，虽然卫子夫失宠，但却始终无人敢构陷太子，哪怕是那些以不畏权贵着称的酷吏，对待太子刘据也都得退让三分。然而，随着卫青的去世，虽然此后汉武帝对卫皇后依旧礼遇，但失去了卫青支撑庇佑的太子刘据，也随之失去了对大臣们，尤其是那些酷吏的震慑，这为他的悲剧结局，埋下了伏笔。