初，吏捕条侯，条侯欲自杀，夫人止之，以故不得死，遂入廷尉。因不食五日，呕血而死。国除。
——《史记·绛侯周勃世家》
自古以来，要论哪类臣子最让人觉得惋惜，“善于谋国，不善谋身”者绝对首当其冲，这类臣子虽然多有治国平天下的智慧才能，但却往往因为缺乏政治智慧而让自己身处险地，最终以悲剧结尾，其中最为典型的便是韩信，而在平定“七国之乱”中立下首功的周亚夫同样如此。
毫无疑问，周亚夫的军事才能极为出色，这一点在平定“七国之乱”时便已经得到证明，但他的政治智慧显然不足以使其在朝廷生存。
汉文帝时，皇帝前往细柳营劳军时非但没有受到迎接，反而被阻于营门之外，这固然是周亚夫治军严谨的体现，但对于皇帝来说又怎么会感觉舒服，毕竟皇帝才是全国军队的最高统率，好在汉文帝有容人之量，非但没有予以怪罪，反而认为其是肱股之臣。
到了“七国之乱”时，面对景帝诏命又来了一个“将在外，君命有所不受”，拒不援救梁国，这固然是出于战局考虑，但这种公然抗命的行为，又岂能让汉景帝满意，毕竟景帝刚刚遭遇了逼宫，对这些功勋宿将并没有什么好感。好在叛乱被迅速平定，周亚夫又凭借战功声望高涨，汉景帝这才没有因为猜忌立即对其予以惩处。
汉景帝七年（前150年）正月，汉景帝决定废黜刘荣的太子之位，此举引发了包括周亚夫在内诸多大臣的强烈反对。
太子作为国之根本，虽说“废立储君”是国家大事，但同时也是皇帝家事，更为微妙的是，太子固然是皇帝的继承人，但皇帝和太子之间却也存在着一定竞争关系，一旦太子实力太强，便很容易对皇位造成威胁，进而引发父子猜忌，历史上多少太子都是因此被废。最终让汉景帝下定决心废掉太子刘荣的原因，不就是因为汉景帝怀疑栗姬私下联络外廷大臣吗？
而对于大臣来说，尤其是声望、地位太高的大臣，在废立太子之事上站队，同样是极为危险的一件事情，即便你有着充分的支持或反对理由，都很容易遭受到了皇帝的猜忌，毕竟在皇帝看来，自己还活着，你这么急着站队，是想干什么？作为“既能谋国，也善谋身”的代表，张良便很清楚这一点，在刘邦决定废立太子时，他便躲得远远的，即便是后来吕后派吕释之找到张良，张良也只是为其出了主意，而并没有亲自表态。
在周亚夫反对废立太子的同时，因为平定“七国之乱”而同样声望高涨的窦婴，因为担任太子太傅的缘故，也极力反对汉景帝废掉刘荣，并在意见被拒后愤而辞职隐居，后经梁地人郑遂劝说，才明白其中利害，重新返京修复与汉景帝的关系。
郑遂劝说窦婴的话，同样适用于周亚夫，别说你立有多大战功，在大臣中的声望有多高，能够让你富贵，决定你生死的永远都是皇帝，你因为太子的废立而与皇帝顶着干，能给自己带来什么好处？可惜的是，周亚夫并没有明白这一点，当他认定太子刘荣不该被废时，政治不够成熟的他，并没有因为皇帝的态度而选择妥协。
平定“七国之乱”后，在朝中声望最高者便是窦婴和周亚夫两人，在窦婴曾经参与逼宫而为景帝所不喜的情况下，汉景帝对于周亚夫原本是寄予厚望的。正因如此，虽然梁王刘武因为周亚夫曾经在战场上拒不相救，而在入京朝见景帝时，多次在窦太后和刘启面前诋毁周亚夫，汉景帝仍然对其委以重任，而窦婴却从未获得实权。
然而，由于周亚夫在废立太子之事上的强硬态度，使得君臣关系逐渐疏远。
在太子刘荣被废一个月后，由于丞相陶青于汉景帝七年（前150年）二月因病请退，汉景帝任命周亚夫接任了丞相一职，但这只是汉景帝基于周亚夫的战功和声望所做出的决定，而并非出于对周亚夫的宠信。
可惜的是，周亚夫仍然没有看出皇帝对自己的疏远，此后两件事的发生，更是彻底让他陷入了严重的政治危机。
彼时，皇后王娡凭借着自己的聪明狡黠，不仅深得汉景帝的宠爱，在窦太后面前同样极为受宠。一天，窦太后在与汉景帝的闲聊中说道，“皇后的哥哥王信可以封侯了。”
西汉由于沿用秦朝的“军功爵制”，一直以来都延续着“无功不封侯”的铁律，因此汉景帝闻言不免有些迟疑，推辞道，“当初南皮侯、彰武侯在世时，先帝都没有给他们封侯，直到我即位之后才赐封，王信现在怎么能封侯呢？”当初，窦长君、窦广国作为窦太后的兄弟，汉文帝虽然赐予了他们田地宅院，但却并未给两人封侯，直到汉景帝即位以后，才分别封窦长君之子窦彭祖和窦太后之弟窦广国为南皮侯和彰武侯。
汉景帝的意思再明白不过，您的兄弟都没有在生前封侯，又何况是王娡的兄弟呢？
汉景帝本想以窦太后兄弟之事，来说服窦太后放弃封王信为侯的提议，但窦太后却说，“君王们都是按照各自当时面临的情况行事罢了，我哥哥窦长君在世时不能封侯，死后他的儿子反倒封侯了，我常常因为此事而觉得对不起兄长，所以皇上还是封王信为侯吧！”窦太后的意思是，汉文帝当初之所以不封自己的兄弟为侯，乃是因为周亚夫、灌婴等功勋老臣的反对，如今汉景帝你自己大权在握，还有什么顾及的。
汉景帝拗不过母亲，只好应承下来，表示自己会和丞相商议的。之后，汉景帝找来周亚夫，就封侯之事询问他的意见，周亚夫想也不想的便回答道，“当初高皇帝规定‘非刘氏不得王，非有功不得侯。不如约，天下共击之’，如今王信虽然是皇后的哥哥，但却寸功未立，怎么能违背高帝的规矩呢？”
周亚夫这番言论虽然在理，而且也符合汉景帝的本意，但他说话的语气，却让汉景帝感觉到十分不舒服，更让窦太后和王皇后都对其极为忌恨。
汉景帝中元三年（前148年）冬，匈奴部落酋长于军、隆强、徐卢、仆黥、范代、邯郸、赐等七人率部归降。
西汉立国以来，从汉高祖刘邦开始，面对匈奴的强大威胁，汉朝长期以和亲的方式来换取和平，从而确保了汉匈关系的基本缓和。直到汉文帝时中行说投降匈奴，汉匈关系才一度紧张，尤其是后元六年（前158年）匈奴的大举入侵，汉匈关系跌至冰点，不仅汉王朝每年送给匈奴的财物中止，就连汉匈之间的关市也一度中断，直到汉景帝即位之后，才重新修复汉匈关系，汉景帝先是于汉景帝元年（前156年）派时任御史大夫的陶青至代郡与匈奴谈判，双方重新恢复和亲关系，后因匈奴在“七国之乱”中的异动，汉景帝又于汉景帝五年（前152年）遣公主嫁匈奴单于，再度拉近双方的关系。
对于长期以屈辱和亲来笼络匈奴的汉王朝来说，于军、徐卢等人的这次归降，无疑是西汉立国以来的一次较大的外交胜利，朝野上下欢欣鼓舞，无人不将此视为王朝声威远播的结果。汉景帝更是有意利用此事大做文章，他不惜打破“非有功不得侯”的祖制，意图通过封七人为侯的方式，吸引匈奴其他部落酋长来降。
然而，汉景帝这种违背祖制的做法，却再次遭到了以丞相周亚夫为首的一班大臣的反对，周亚夫说道，“如果把这些背叛自己国家的人封侯，那我们以后如何惩处那些难以守节的大臣呢？”
周亚夫这番话从道德角度而言，貌似义正词严、冠冕堂皇，但却不免迂阔。要知道，就在七人归降之前，匈奴于汉景帝中元二年（前148年）二月攻入燕地，汉匈关系再度紧张起来，此时册封这七人为侯，明显利大于弊，而身为丞相的周亚夫却一味坚守大义，以此与皇帝唱反调，岂不可笑。
听了周亚夫的话，汉景帝这次没有给他留任何面子，说道，“丞相此议不可用”，随即于景帝三年（前151年）十月至十一月先后将七人封侯，当然，出于防备，这七人的侯国不仅分散，而且全部处于内地。
被汉景帝当面驳斥的周亚夫，心中愤愤不平的他愤而请辞，却不想此举更加触怒景帝，当场批准了他的请求，改以御史大夫、桃侯刘舍为丞相。
周亚夫无疑是极为有才的，汉景帝也并非不想对其重用，奈何周亚夫的性格太过强势。就算汉景帝再有容人之量，对着这样一个整天和自己顶着干，即便有错也不知妥协的官员，也根本无法忍受。
周亚夫请辞之后，汉景帝着实冷落了他一段时间，就是希望他能够改一改自己的性格。
后来，汉景帝因为常常身体抱恙，开始有意布置身后之事，在为太子刘彻挑选辅臣时，又想到了赋闲在家的周亚夫，周亚夫的忠诚和才干，的确算得上是辅国良臣。唯一的问题是，周亚夫的脾气太冲，以他的声望地位，太子刘彻恐怕很难镇得住他。
为了试探周亚夫的脾气是否有所收敛，汉景帝命人在宫中设宴，召周亚夫入宫赴宴，并有意命人撤去了周亚夫桌案上的筷子。周亚夫入席后，发现桌案上并无筷子，便有些不高兴的向管事讨要。
汉景帝见周亚夫的性格竟然丝毫没变，便看着他，指着桌案上的美食笑道，“这些难道还不能让你满足吗？”
听了汉景帝略显责备的话，周亚夫连忙向景帝跪下谢罪，汉景帝以为他有所悔改，便开口让其起身，然而汉景帝刚说了个“起”字，周亚夫便立马站了起来，向汉景帝拱了拱手，表示自己身体有恙，且不等景帝再说话，便愤而转身离去。
看着周亚夫的背影，汉景帝叹息道，“这样的人，如何能够辅佐少主呢？”就此熄灭了起用周亚夫的想法。
数年后，周亚夫的儿子周阳见父亲年老，便开始着手准备父亲的后事，因父亲于行伍中度过半生，于是便命人偷偷买了五百甲盾，准备待父亲去世后再发丧时使用。然而，私自购买甲盾这类军用物资，在当时乃是形同谋反的大罪。
汉景帝后元元年（前143年），周亚夫的儿子由于对佣工压榨的太厉害，而且还不愿意给钱，结果心有怨气的佣工便以周亚夫之子私自购买国家禁品为由，告发其谋反。
由于涉及到周亚夫，再加上事涉谋反，地方官员也不敢怠慢，连忙将消息上奏朝廷，汉景帝得知后立即派人从严追查。周亚夫由于对儿子的所作所为并不知情，因此面对朝廷派来的使者，也不知道该如何回答，负责调查之人也知道周亚夫的脾气，遂立即向汉景帝予以了汇报。
汉景帝得知后大怒，认为周亚夫这是仍在与自己怄气，遂命人将周亚夫及其子周阳抓获，交由廷尉审理。
廷尉于是问周亚夫，“君侯为什么要谋反啊？”
在朝廷使者离开之后，周亚夫已经向儿子询问了事情经过，不过在他看来，周阳此举固然有错，但也不过是一时糊涂，哪里有阴谋造反这么大的罪过。因此，面对廷尉如此咄咄逼人的询问，周亚夫的牛脾气又上来了，没好气的说道，“儿子买的都是丧葬品，怎么能说是谋反呢？”
廷尉对于周亚夫的这种态度同样极为不满，于是便略带讥讽的问出了那句极为经典的问题，“君侯不在地上谋反，恐怕也要到地下去谋反吧！”说罢，便也不再审问，命人将周亚夫带入了囚牢。
周亚夫本就性格强硬，不愿受辱的他，早在差官召他入朝时便要自杀，在夫人的阻拦下这才放弃，如今再度受到羞辱，心中更是难以忍受，于是绝食抗议。
然而，早已对其失望透顶的汉景帝，对此没有任何的表示。五天之后，周亚夫由于气急攻心，再加上数日绝食，最终吐血身亡。周亚夫死后，汉景帝更是下诏废其侯国。
而就在周亚夫去世后不久，汉景帝便将王皇后的兄长王信加封为了盖侯。
实际上，从刘邦和萧何，到刘恒和周勃，再到刘启和周亚夫，周亚夫的悲剧，除了其自身性格原因之外，也是自汉高祖刘邦以来皇权和相权对抗的延续。
注：由于公元前150年发生废立太子之事，再加上日食天象，汉景帝下诏改元；到了公元前144年，由于日食和梁孝王刘武、城阳共王刘喜的去世，汉景帝再度下诏改元。由于当时没有年号，后世为了加以区分，将公元前150年以前称为“前元x年”，将公元前149年至前144年称为“中元x年”，将公元前143以后称为“后元x年”。